首先要明确相关性和因果推断的本质区别。
最大的区别在于它是否控制了混合因素。(理论上，当所有可观测和不可观测的混合因素被控制时，就可以探索因果关系)Causal analysis可简单理解为 regression analysis (or any analysis) hypothesis

在前几篇文章中，我们学习了传统的中介分析方法

中介分析(1)
中介分析(二)多中介分析
中介分析(3):R语言lavaan包实现
中介分析的一些补充

传统的中介分析是基于系数乘积法或系数差值法来估计间接效应
定义和估计上图中间接效应 a 和 b 系数的乘积 (ab) 或者 c 系数和 c’ 系数之间的差异 (c-c)。回归时，这两种间接效应在数学上是等价的

1. 基于参数回归假设的传统中介分析

假设线性回归模型的残差是正态分布的，模型中的自变量满足方差齐性，a、b、c 和 c’ 系数代表其正确的函数形式(如线性或二次)，观测样本相互独立，假设估计效果不影响修正因素或混合因素的干扰。

通过在模型中包括交互项，可以考虑效应修正因子的干扰（i.e., exposure-by-covariate or mediator-by-covariate），当不同值的直接和间接效应被估计为效应修正因子。

2. 传统中介不适用于离散中介变量或结果变量

当使用传统的中介分析来估计具有非连续中介变量或结果变量的中介模型的效应时，就会出现歧义。例如，当基于逻辑回归或 Cox 比例风险回归。估计系数乘积和系数差值会提供不同的间接效应（ab ！= c-c’）

3. 此外，建议评估传统中介分析文献exposure- mediator交互作用，但对具有暴露-中介交互作用的中介模型的效果进行估计和解释吗？

当暴露-中介交互作用存在时，因果中介分析可以基于潜在的结果框架（potential outcomes framework），总暴露效应分为直接影响和间接影响

因果效应定义的一个优点是它是非参数的，因此可以应用于任何类型的中介模型，以获得因果效应估计，包括暴露-中介交互模型和非连续中介变量或非连续结果变量模型

假如我们中介分析拟合以下三个模型：
若满足以下五个假设，则ab 中介效应(又称间接效应)的因果估计量:

（1）X - Y 没有混淆因素， （2）X - M 没有混淆因素  (3)  M - Y 没有混淆因素  (4)  M 到 Y 不会接受间关 X 的混淆影响  同时也假设  (5) X 和 M 两者之间没有影响 Y 如有必要，将交互作用添加到等式中 3 对关系的估计可以提供。 

随机分配参与者 X 水平消除了混乱 X 与 M 和 X 与 Y 关系的可能性(假设1和2)，但未能解决(3)M - Y 没有混淆因素(4) M 到 Y 不会接受间关 X 假设混淆影响
即使研究人员随机分配参与者 X 实验中介设计水平，M 和 Y 之间的关系（b 对因果效应的解释也不能作为因果效应提供清晰的解释，从而限制了对中介分析间接效应的解释。

理想情况下，在完美的因果推理实验中，同一参与者应同时参与治疗小组（treatment）和对照组（control group），并在各种条件下评估因变量。那么显而易见这是不可能发生的，例如，要了解童年时期社会阶层对健康的影响，一个人必须在较低的社会阶层中长大并接受健康评估，同时还要在较高的社会阶层中成长并接受健康评估。两种健康评估之间的差异为社会阶层对健康的影响提供了因果证据。然而，很明显，一个人不能同时在下层和上层社会环境中成长，也就是说，一个人通常不能参与每个实验条件，并在每个条件下提供变量评估。

因果效应的定义是基于这样一个假设，即每个单独的试验对每个治疗水平都有影响（treatment or control）都有潜在的结果值。

例如，假设治疗 X 有两个层次 （X = 0 和 X = 1） 每个单独的二元变量(表示为 i），如果处于 X = 0 水平，他的结果变量为 Yi (0 )，若被试处于 X = 1 水平，他的结果变量是 Yi (1)。个体层面的因果效应是 Yi (1) – Yi (0)。

然而，在这两种情况下，不可能观察到每个人的结果。也就是说， 对于分配到 X = 0 个人，会观察到 Yi (0) 而不是 Yi (1)分配到等级 X = 1 个人，会观察到 Yi (1) 而不是 Yi (0). 假设治疗组和对照组在不混杂的情况下可以互换，因果治疗效果可以在平均水平上估计，即casual effect = E[Yi (1)-Yi (0)]。

每个被试的潜在中介值不依赖于其他被试的治疗状态，每个被试的潜在结果也不依赖于其他被试的治疗状态和中介值。

然后我们就可以用了 E[Yi(0, m)] 表示将中介变量固定在值 m 在对照组中观察到的个体 Y 值，E[Yi(1, m)] 表示将中介变量固定在值 m 中介变量值也可以保持不变，如果在对照组中测试，则表示为 Mi (0)如果被试在治疗组，即 Mi (1)，这将潜在结果扩展到 E[Yi (1, Mi (1)E[Yi (1, Mi (0))E[Yi (0, Mi (1))]) 和 E [Yi (0, Mi(0)))。
例如，潜在结果 E[Yi (1, Mi (1))]) 表示治疗组中个体的平均结果值，其中介变量值固定为治疗组观察到的预期值。

因果中介分析自然会 XM 将交互作用纳入效应估计。当存在时 XM 治疗效果因中介水平而异，中介效果因治疗水平而异。

有几个软件程序可以用来估计因果中介效应，包括 SAS 和 SPSS mediation macros、 Stata PARAMED macro，SAS 中的 PROC CAUSALMED、Stata 中的 Med4Way macro、Mplus 中的 MODEL INDIRECT 语句 、 R 中"mediation" 包和 “MedFlex” 包。所有这些程序都需要估计两个回归方程作为输入来估计单中介模型的因果效应：

当没有 XM 交互时，等式 (2 )中的 h 系数接近零。

两个潜在结果之间的差异定义为因果直接效应、因果间接效应和总效应。共定义了六种因果效应：1） total natural indirect effect; 2)pure natural indirect effect; 3) total natural direct effect; 4) pure natural direct effect; 5)controlled direct effect; and 6) total effect.
CDE 是 TE 中非交互和非中介部分
当不存在XM交互和非线性时，TNDE = PNDE, TNIE = PNIE.
以上h为XM交互项系数。

这里我们用R语言mediation”包为例，“mediation包可以提供给我们
Average Direct Effect (ADE) (treated) (即TNDE), ADE (control) (即PNDE), Average Causal Mediated Effect (ACME) (treated) (即TNIE)，ACME (control) (即 PNIE) 以及TE, 但是不提供CDE.

（1）首先, “mediation” 包使用 “lm” 函数估计公式(1)和(2)中的所有参数；
(2)其次，计算每次试验的四个潜在结果E[Yi (1, Mi (1)E[Yi (1, Mi (0))E[Yi (0, Mi (1))]) 和 E [Yi (0, Mi(0))])
(3)计算因果中介效应 (比如: PNIE = Yi((0, Mi(1)) ? Y(0, Mi(0))).

示例代码如下：

a<-lm(M~X COV) b<-l(Y~X*M+COV)     
set.seed(1234)
contcont <- mediate(a, b, sims=2000, treat="X", mediator="M",boot = T,boot.ci.type = 'bca') 
summary(contcont)

参考：1. Valente M J, Rijnhart J J M, Smyth H L, et al. Causal mediation programs in R, M plus, SAS, SPSS, and Stata[J]. Structural equation modeling: a multidisciplinary journal, 2020, 27(6): 975-984.
2. Tingley D, Yamamoto T, Hirose K, et al. Mediation: R package for causal mediation analysis[J]. 2014.
3. MacKinnon D P, Valente M J, Gonzalez O. The correspondence between causal and traditional mediation analysis: The link is the mediator by treatment interaction[J]. Prevention Science, 2020, 21(2): 147-157.
4. https://www.publichealth.columbia.edu/research/population-health-methods/causal-mediation.

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