重磅长文！先进院李骁健等人：在体神经界面技术的发展-从小到大规模记录
时间：2022-09-20 11:00:00
体神经界面技术的发展
从小到大规模记录
作者：李骁健、邓春山、王汉达、张冰杰
单位：中国科学院深圳先进技术研究院、深港脑科学创新研究院
大脑功能的实现来自于分布在多个脑区的神经集群的协同活动。电极可以捕获神经元活动的电位并将其传输到计算机中，通过信号分析提取大脑中的信息。同时，记录多脑区的神经元电位信号，有助于分析具体行为的神经集群编码原理。本文重点介绍了从小规模到大规模记录的神经界面技术，并讨论了微系统、电极设备和界面材料记录技术的技术挑战和研发策略。
介绍
我们大脑的功能，包括感知认知、运动控制、学习和记忆，是通过协调活动分布在多个大脑区域的神经元群体实现的。[1]大脑本身非常柔软，浸泡在由电解质组成的脑脊液中。大脑也被软脑膜、蜘蛛网膜、硬脑膜和颅骨包围、保护和支持。
神经元是实现脑功能的主要基本单元。它是一种电兴奋性细胞，可以接收、处理和传递信息。神经元的典型形态包括细胞体、树枝状细枝，以及从细胞中延伸并远离细胞的纤维轴突。树突接收来自其他神经元的信号，而轴突向其他神经元传递信号。轴突传递的电信号称为动作电位（AP)。突触是神经元间通信的连接点。[2]神经元间的通信是通过化学突触上的化学递质或电突触上的电位进行门控离子流来完成的。细胞外介质中神经元电活动的叠加效应形成电位，跨越脑组织形成梯度电场。这些电场信号可以通过在细胞外放置电极来监测。它们的波形特征，包括振幅和频率，由多个电位源的矢量和大脑区域的特征以及记录电极的阻抗和有效接触面积决定。根据记录电极可分为四种类型[1]：
(1)头皮脑电图(EEG)从头皮记录的信号是慢波信号(振幅5-300μV，频带<100Hz)；
(2)皮层脑电图(ECoG)从脑皮层表面记录的信号为中等节律信号(振幅1μV-500μV，频带<200Hz)；
(3)局部场电位(LFP)主要记录在脑组织内。它是电极周围所有离子过程形成的电位的叠加效应，是一个快节奏的信号(振幅<1mV，频带<300Hz)；
(4)动作电位（AP），它是由单个神经元发出的电脉冲，在细胞外测量时振幅可达500μV以上频带为300-7kHz。
在胞外记录的信号中，动作电位是信息精度和数据保真度最高的。它是记录在一丛有功能连接的神经元中的单元活动(SUA)多单元活动(MUA)从信号中提取。当单个神经元上的突触电流同步并与相邻神经元形成电流耦合时，就会产生局部场电位(LFP)信号。神经元动作电位波形处于较高频带，在LFP频带性能不明显。与单元和多单元活动信号相比，LFP当电极灵敏度或电极位置发生变化时，信号具有较高的鲁棒性。记录在脑组织中的神经电信号的时间分辨率可达到约3ms，空间分辨率不同。单元活动记录的最高空间分辨率为0.05mm二是多单元活动记录的0.10mm和局部电位0.50mm。[3]
皮层脑电（ECoG）大量皮层锥体神经元的突触后电位同步化信号。与LFP与单神经元记录信号相比，信号相似，ECoG电极和脑组织相对微运动不容易影响信号。但是，ECoG它记录在脑皮层表面。神经电信号通过硬脑膜下的神经层、软脑膜、蛛网膜和脑脊液衰减，因此ECoG信号的时空分辨率略低于皮层记录的信号。[4]ECoG信号的时间分辨率约为5ms，空间分辨率约为1mm。[5]ECoG电极不会刺入皮层神经组织，不会引起明显的胶质细胞增生和疤痕组织，也不会引起脑皮层出血。头皮脑电图（EEG）是从头皮上记录信号的。由于率颅骨会显著衰减神经信号，EEG时空分辨率远低于ECoG。它的时间分辨率约为50ms，空间分辨率约10mm。[6]
头皮脑电图等无创技术已应用于无创脑接口。由于信号失真度高、特异性差、分辨率低高、特异性差、分辨率低，性能难以满足实际要求。[3]植入技术信号质量高，但电极需要通过手术植入颅内。其中ECoG该技术需要将电极放置在硬脑膜内外，分别称为硬膜下ECoG和硬膜外ECoG。与头皮脑电图相比，硬膜下ECoG电极阵列采集的数据具有高得多的时空分辨率，但是达不到神经元动作电位级别。[7]刺入式电极可以将信号分辨率提高到神经脉冲水平，但刺入的空间范围有限，因为它会损伤脑组织。特别是在长期慢性记录中，刺入的电极可能会对局部脑组织造成永久性损伤。但刺入脑组织的细胞外记录电极可以获得大脑中任何深度的动作电位(AP)和局部电位(LFP)信号。它采集了时间和空间分辨率最高的胞外神经电信号，因此在神经电生理学研究中得到了最广泛的应用。
细胞外神经电生理记录是将植入大脑的微电极捕获的神经电信号以最小的失真和延迟传输到远端计算单元，实时处理、存储和可视化数据的过程。传统记录系统的所有组件包括[8]：
(1)通过柔性或刚性连接线连接一组具有电信号传感触点的无源电极探头
(2)前端芯片板，神经电信号预放大。在更新的设计中，这里完成了信号放大和数字化。并通过长信号电缆传输到
(3)数据采集单元，预处理信号，将数据传输到
(4)中央计算机数据处理、存储和可视化计算能力强.
在本文中，我们记录系统的信号处理和数据计算，而不是更多的讨论由电极探头和前端芯片组成的神经界面部分。
小规模记录
刺入式电极类型：
微线电极（Microwire electrodes）
微线电极是一种历史悠久的电生理学研究微电极，可以追溯到20世纪40年代。[9]微线电极的中心是一个导电金属芯，周围覆盖着绝缘材料（如聚合物、陶瓷或玻璃），只有一个小的金属尖端。（Fig1.A）用简单的工具拉出玻璃覆盖钨微丝的电极，其尖端可达到与脑皮层中神经元相同的大小。该电极首次记录了放电神经元附近的细胞外神经活动信号，并达到了高信噪比。基于这种电极的神经记录技术在神经科学研究史上做出了巨大的贡献。在皮层、海马体、颞下皮层等脑区，对感觉、感知和运动控制的神经关系进行了开创性研究。慢性植入记录实验表明，直径小于20μm微线电极能显著降低脑组织对插入微线的排斥反应。
四极电极是由四个电极组成的四通道束微线电极小阵列。来自同一信源的四极电极可以同时检测到来自同一信源的神经元电信号。（图1.B）每个电极金属触点的直径通常小于30μm。[14]与单通道电极相比，四极电极的主要优点是四极检测到的细胞外电位波形不同，因为每个电极与神经元之间的空间距离不同。[15]分类细胞外电位信号可以分离相邻神经元发出的脉冲。[16]
单线和多线电极基本上是手工制造的，人工制造成本高，不能大规模生产。这种微电极通常被认为是艺术品，因为加工精度低，对阻抗和形状的可重复性低。然而，正是因为它可以手工制作，该技术在许多神经电生理实验室中得到了广泛的应用。
犹他阵列（Utah array）
犹他阵列是一种商业化的电极阵列，用于植入脑皮层，采用平面外加工工艺。犹他阵列由约100个硅针电极组成，硅针间距400μm，导电尖端暴露直径10-3000μm。(Fig1.C)该阵列采用MEMS该技术由化学微加工、金属沉积和聚合物包装制成。[17]神经科学家需要长期稳定地记录大脑中的神经电信号，并提出将整个电极阵列封闭在颅骨内的想法。Utah阵列的设计解决了带支撑底板和引线的平面插入式电极阵列植入脑皮层后关闭颅骨的问题。犹他阵列主要用于大型动物，积和电极密度均衡，适合慢性记录，主要用于大型动物，特别是非人脑神经信号记录。但由于硅针电极短(一般不超过1).5mm），它更适合记录脑皮层的神经信号。犹他电极和微线电极的相似之处在于，每根针的尖端只有一个电极触点。在密集阵列中同时插入近100个探的皮层比较困难，需要用专用的微型气锤植入。[16, 18, 19]
犹他阵列及配套的记录系统已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于皮层内信号脑机接口技术(iBMI)的临床研究。犹他阵列目前主要用在运动脑机接口临床试验中，该实验通过将运动相关的神经信号从大脑传递到外部效应器，替换和恢复瘫痪患者受损伤的运动功能。(Fig1.D)主要的方法是在患者大脑中负责肢体运动的脑皮层区域植入单个或多（两）个犹他阵列。目前在非人灵长类实验中实现了在同一只猕猴的视皮层同时植入总数超过500个通道的多个犹他阵列。[20]
Fig 1: A. thefeature of microwire electrodes array; B. the illustration of tetrode in neuraltissue; C. Utah array; D. the clinical investigation of intracorticalbrain-machine interface.
密歇根式探针（Michigan type probes）
另一种商业化的微电极阵列-密歇根探针是采用平面内加工工艺制造的。“密歇根”探针是第一款基于硅材料的神经电极阵列，始于1970年。它采用包括了在硅上沉积金属和蚀刻等技术的微机电系统(MEMS)技术制造。[21]密歇根电极就是一根扁平的杆，沿着扁杆的宽面排布着多个记录触点，触点表面积一般在100-400μm2之间。这种制造工艺的优点是电极触点间的间距可以精确控制，触点的直径可小至2μm。而整个探针的长度可以从几毫米到厘米不等，所以密歇根电极更适合对脑组织结构从纵深的方向进行记录。
多极探针是密歇根探针的一种变体，其设计目标是密集地对一丛相邻的神经元中进行胞外多单元记录。(Fig2.A)多级探针具有多个间隔紧密的记录位点，相当于四极电极神经单元隔离功能的改进版，记录的神经元数可以达到电极位点数的3倍。高精度的光刻加工法可以确保各记录位点大小的一致性，而且较容易定制探针的形状（单个或多个杆）和根据要记录脑区的结构定制探针杆上记录位点的位置。[22]
多杆的密歇根式探针形成了二维梳状结构，而二维(2D)探针梳可以进一步组装成三维(3D)探针阵列。这种阵列可以对一块脑区的神经元网络进行密集的立体式电生理记录。[23](Fig 2.B)由一维的窄条多电极探针扩展成高电极密度的二维电极阵列，进而堆叠成三维电极矩阵。这是个有很强可扩展性的模块化搭建方案。电极矩阵的后端通过高密度柔性导线连接到进行信号调节、多路复用和数字化的集成电路上。这样可以有效避免无源电极在机械、电子和热源上受到有源器件的影响。在慢性记录实验中，电极阵列在脑组织中处于浮动状态并且植入了电极的脑组织上边被硬脑膜和颅骨覆盖的情况下，长期记录的效果比较理想。慢性记录用的硅探针阵列的基座不会植入到脑组织中，但又不能阻碍颅骨的闭合，因此要设计得很矮小才行。总体看来，慢性记录用的电极矩阵的设计是密歇根探针和犹他阵列的混合风格。
聚合物探针是一种柔性的多极探针。它具有像微线电极的操作灵活性，而记录触点的密度也能接近密歇根探针的水平。聚合物探针具有高神经相容性，除了来自聚合物材料本身的高生物相容性，也表现在可以随着植入的脑组织一起移动，从而减少了对神经组织的剪切损伤。聚合物探针有一种改型是把扁条形聚合物探针中电极触点和引线周边的部分区域抠掉，形成开放网格结构的电极阵列。这样的设计进一步增强了聚合物探针的机械柔顺度并且因为减低了引线间的平行度而降低了信号通道间的电串扰。网格型电极阵列不仅可以制成刺入式探针也可以做成柔顺贴附在皮层表面的ECoG型电极。
Fig 2. A. theelectrode contacts layout of polytrodes. B. Schematic of probe assemblies:(a)the structure of single probe shaft; (b)probe comb with four shafts; (c)slimplatform 3D-probe array with 4×4 shafts
表面贴附式电极类型：
神经网格（Neurogrid）
神经网格是一种以聚对二甲苯为绝缘基底的4μm厚的薄膜型电极阵列。它的电极以聚（3,4-乙基二氧噻吩）(PEDOT)掺杂聚（苯乙烯磺酸盐）(PSS)做为有机电化学晶体管的栅极，并且能从脑皮层表面记录到神经元的动作电位。[24]这种电极阵列的样品具有256个记录位点，触点大小为10×10μm2，间距30μm，与神经元胞体的平均大小和神经元密度相匹配。(Fig3.A)电极触点处的界面材料采用了PEDOT：PSS，其电子离子混合的高电导率和高离子迁移率显著降低了脑组织和金属电极之间的电化学阻抗失配。[25, 26]聚对二甲苯封装工艺制备出了厚度仅有4μm的柔顺薄膜，使其能够紧密贴附在形貌不规则的脑皮层表面(Fig3.B)。另外，神经网格可以折叠后插入到传统的临床用硬膜下ECoG电极塞不进的大脑沟回里。
Fig 3: Neurogrid. A. The NeuroGrid conforms to the surface of anorchid petal (scale bar, 5 mm). Inset, optical micrograph of a 256-electrodeNeuroGrid (scale bar, 100 μm). Electrodes are 10 × 10 μm2 with 30-μminterelectrode spacing; B. The NeuroGrid conforms to the surface of the ratsomatosensory cortex. (scale bar, 1 mm).
大规模记录
在保证较高记录电极密度的前提下，通过提高记录电极的数量，扩大对脑组织的覆盖面积，可以实现跨越多个脑区同时记录大量神经元的电活动。这样可以为理解神经功能网络的组织过程以及神经元群体对特定认知行为的编码原理提供关键的神经信息。
刺入式电极类型：
神经像素（Neuropixels）
这个设计的特点是，采用互补金属氧化物半导体(CMOS)技术实现了记录电极和多路复用电路集成到同一根硅探针中，并且硅探针也和放大、滤波和数字化的信号预处理电路集成到了同一个加工硅片上。(Fig4.D)
神经像素1.0是基于130nm CMOS工艺制造的。960个记录电极和与之相连接的具有多路寻址和局部放大功能的精密电子电路集成在了一根10mm长、70×20µm2截面的刚性硅探针上。探针柄通过384根连接线和基座相连。5×9mm2大小的基座上有可配置的384通道信号预处理集成电路负责双波段记录（脉冲频段30KHz/每通道，局部场电位频段2.5KHz/每通道）并通过数字端口以超过20MB带宽向采集板发送数据。虽然有960个记录位点可以选择，但神经像素1.0可同时记录的信号通道数只有384个。[27]（Fig4.A,B）神经像素2.0版本的探针单元有4根杆，共5120个记录位点，可以在1×10mm2平面内密集地记录神经信号。(Fig4,C)神经像素2.0是双探针单元结构，因此共有10,240个记录位点，同时记录的通道数就达到了768个，但体积却缩小到了神经像素1.0的1/3左右。[28]神经像素探针在保证上千个记录位点的前提下，通过多路复用压缩了探针截面积和布线量，并通过预处理芯片和探针的一体化集成进一步简化了连线，极大地压缩了神经界面装置的整体体积。[29]在记录动物脑神经信号时，这个设计可以非常有效地减轻对动物的束缚。
Fig 4.Neuropixels.A. Illustration of probe tip, showing checkerboard site layout (dark squares)；B. Probe packaging, including flex cable and headstagefor bidirectional data transmission；C.Neuropixels 2.0 probe (left) and 1.0 probe(right)；D. system architecture of the active pixels probe
Argo
作为使用历史最悠久的微线电极，本身可以做得很细且坚韧。它不但对脑组织的插入损伤较低而且记录效果也很好。如果想用到大规模记录中来，需要首先解决由大量微线构成的电极阵列连接到放大器阵列的连线问题。[30]“Argo系统”提出的解决方案是，使用牺牲涂层将绝缘的微线段增粗，然后把它们捆扎成一束，这束绝缘微线的间隔距离刚好垂直配合大型CMOS放大器阵列的平面(Fig5.A)。
微线阵列的一个端面对接到背板上的放大器阵面上后，就形成了一个类似犹他阵列的刺入脑皮层的记录装置(Fig5.B)。相对于犹他阵列，Argo的重大进步表现在总的数据吞吐量上，该系统的原型机具有在32kHz单通道采样率和12位的信号分辨率下同时对65536个通道连续记录的能力。该原型机在大鼠脑皮层中验证了1300根刺入式微线的阵列可以检测到791个单单元的动作电位。并验证了贴在羊听觉皮层表面的超过30000通道的微线阵列可以记录到刺激诱发的局部场电位。[31]这种“老树开新花”与适合规模化生产的CMOS工艺产品嫁接的方法提供了一个有进一步扩展空间的大规模神经界面平台。
Fig 5:Argo. A.Macroscopic image of the electrode array; B. Schematic of the CMOS chipintegrated with the microwire bundle. The bundle consists of a proximal (chip)end.
神经链（Neuralink）
神经链公司的大规模记录方案是研发刺入式薄膜聚合物神经探针阵列。目前可以做到在近百根线（对应于硅探针的杆）上共布置数千个电极触点。[32-34]（Fig6.A,B）聚合物探针虽然有很好的柔顺度，神经组织相容性也较好，但不够坚硬不能独立地直接插入脑组织中。神经链公司专门开发了自动植入每根线的机器人缝纫机，通过细钨针头勾带电极线刺入脑组织。[35] (Fig6.D)该缝纫机具有借助机器视觉定位特定脑皮层区域，并自动避开皮层表面血管进行电极植入的能力。神经链提供的是一个系统级的解决方案，包括已经封装在一起的柔性聚合物探针阵列和定制的用于信号采集的低功耗微型电子装置(Fig6.C)，以及可以自动向脑皮层植入电极的植入机械。目前该系统的有线传输版本是最先进的大规模在体神经电生理学研究平台。该系统的无线版本是第一个完全体内植入的临床前研究用的脑机接口系统前端。
Fig 6.Neuralink. A. “LinearEdge” probes, with 32 electrodecontacts spaced by 50 μm; B. “Tree” probeswith 32 electrode contacts spaced by 75 μm; C.The wireless implantable recording system module; D. the brain sewing machine.
皮层表面电极类型：
与传统的皮层表面电极阵列相比，超薄(<30μm)的柔性皮层表面微电极(μECoG)阵列可以在脑皮层上长时间地保持较好的信号记录质量，且植入后很少会有刺激或损伤脑组织的情况。[36]μECoG阵列可以密集地采样神经电活动，提取出更丰富的时空神经信息，不但可用于长期记录脑活动图谱而且在脑机接口的治疗型应用中有很大潜力。[37, 38]
神经矩阵（Neural Matrix）
神经矩阵是一种千通道级的μECoG电极阵列。它是通过将有供电的时分多路复用电子装置直接集成到传感器中来大幅缩减引线量，保证较高的电极密度。在一个千通道级神经矩阵测试原型中，通过设置两层金属互连线加上嵌入式多路复用器，实现了用近百根引线从含有一千多个记录位点的高密度电极阵列中记录神经信号(Fig7.B)。该电极阵列为28列36行模式，覆盖范围为9×9.24mm2 (Fig7.A)。如果给每个记录触点单独接引线共需1008根线，而神经矩阵所需的引线总数仅为92(列数的2倍加上行数)根，节省了90%以上的引线空间。因为皮层表面电极需要的采样率较低（一般不必超过1KHz），可以在一个二维扫屏周期内对所有神经矩阵内的电极位点进行记录。而神经像素的每个通道需要的采样率较高，它采用的多路复用方法是在每次记录前从可记录位点里选择出不超过引线总数的位点进行记录。[39]
Fig 7:Neural Matrix. A. Photograph of 1008-ch Neural Matrixarray. Inset: Each electrode is connected to a unit cell consisting of twoflexible silicon transistors; B. The structure of neural matrix array.
铂纳米棒网格（PtNRGrids）
最近有一种新开发的千通道级的μECoG电极阵列(Fig 8.A)，称为PtNRGrids。它是一种厚度6.6μm的以聚对二甲苯为基底的薄膜电极阵列，电极触点直径有30μm，通过铂纳米棒修饰实现较低阻抗。(Fig 8.B,C)该阵列的记录位点间距可在150μm到1.8mm间设置。网格覆盖范围涵盖了用于啮齿动物的5×5mm2(1024个位点)到用于临床的8×8cm2(2048位点)尺寸。在科研临床实验中，借助这种高空间分辨率的电极阵列，实验者观测到了癫痫手术患者的癫痫动态放电和空间扩散过程。[40]
Fig 8: PtNRGrids.A. The electrode array with the thin film interconnect strip and the connector;
B.large-area fabrication of PtNRGrids electrode arrays on18 cm–by–18 cm glass substrates; C. Microscale features of PtNRcontacts, metal leads, and perfusion holes shown by B optical (top) andelectron microscope images (bottom).
分布式类型：
神经粒(Neurograin)
前边提到的这些为大规模记录开发的电极阵列都是一体式加工的，每个电极触点的相对位置都已确定，而且要作为一个整体植入脑内。针对于此，下一代神经界面的设计思路被提了出来：电极植入位置可以独立灵活设置，植入规模能达到成千上万，并且要具有记录和刺激双向功能。[41]通过将单个传感功能器件作为一个网络节点进行超小型化并保持较高的信号保真度，一种符合以上思路的分布式传感器系统(Fig9.A)—神经粒在脑皮层上完成了概念验证实验。神经颗粒系统是由可植入的、亚毫米级的、单独可寻址[42]的微电子芯片群构成的。(Fig9.B)每个神经颗粒都是一个独立的密封模块，大小为500µm×500µm×35µm，采用近场感应耦合技术进行经皮无线供电。[43]神经颗粒微器件是不需要连线的，可以单个或群体的方式植入特定脑区进行神经信息的读写操作，在临床方向会有较好的应用前景。
Fig. 9:Neurograin; A. Concept of a transcutaneous RF power anddata link for a neurograin array; B. neurograin chiplets present on a UnitedStates dime.
讨论
微系统：
由于传统的神经界面器件的传感触点数量有限（通常小于100个），导致要么是以较低的时空分辨率对较大范围脑区进行采样，要么是以较高的时空分辨率采集一小块体积内的神经元信号。近年来，无论是对研究还是临床应用的神经信号记录技术，都提出了在高保真地采集神经信号的前提下，增加采样量，提高采样密度的要求。目前的大尺度神经电信号记录技术可以建议为：具有在一厘米及以上尺度范围内，同时对一千个以上的传感触点进行信号记录的能力。[39]
同时可以记录的电极触点数量主要受可并行读出的通道数和探针杆中最大可排布的连接线数限制。因为探针杆的截面积决定了刺入式探针的组织伤害程度，连接线的数量就被探针杆的宽度限制住了。[39]减少电极触点的面积和间距可以增加电极的密度和数量。但这会增加电极的阻抗和连接线的密度，导致信号串扰和电磁干扰的增强。为了优化组件间的连接和布线，最大程度的降低噪声和通道串扰，特别是运动伪迹的影响，研究人员提出了几种集成电路设计方案，涉及了缓冲、多路复用、放大以及信号预处理功能。有源电极的概念被提了出来，就是在每个电极触点的下面集成一个缓冲电路（像素放大器），在原位解决高电极阻抗问题，来保证高连线密度。但这种有源的缓冲电路不能做得结构复杂，否则会增加噪声，增大像素面积，也导致电极触点面积增大。其它突破布线瓶颈的方法有在电极上直接集成供电复用电子装置。它可以使电极阵列的封装更紧凑，但由于器件中供电导线与生理环境的电压差较大，会加速聚合物封装的失效，缩短植入物的寿命。刺入式探针的尺寸越小，在脑组织中的相对位移就越小，信号就越稳定，但为电极触点、连接线和有源电路元件提供的面积和体积就越小。随着电极触点数量的增加，连接线的排布就越来越密集。在电极触点临近布置有源电路，虽然可以优化布线，但使有源组件更接近并将热量导入脑组织。此时有源组件的能耗也是对脑损伤的一个评价因素了。
覆盖较大面积脑组织并且以高采样率采集大量神经元电活动信号的需求，推动了高时空分辨率、高通道神经界面技术的开发，包括采用高性能电子电路装置对高通道的神经电信号进行寻址、放大、数字化和预处理操作。除了传感电极，集成电路部分的工程放大也有了挑战，包括降低整体功耗、放大器降噪和增加走线密度等方面。随着信道数增加，神经电信号放大器设计在面积和功耗上受到很大限制，而且连接非常细小的电极时还要保持很低的输入噪声。将放大器集成到尽可能接近电极的位置，可以通过缩短高密度的连接线来降低噪声。比如使用CMOS工艺（制备集成电路）与MEMS工艺（制备传感电极）相结合的方式来有效地提升电极和放大器的通道数。神经链（Neuralink）—作为一个系统级的解决方案，已经实现了微电极阵列和ASIC与信号预处理以及通讯模块的集成。大尺度神经界面集成装置研发面临的最大挑战可能来自应用和转化方面。只有经过商业转化成为可以广泛使用的科研工具或是经过临床批准的医疗器械，才能体现这个技术投资的价值。
功能性神经替代体是脑机接口技术在临床领域的一个重要应用场景。患者希望能够通过神经替代体与外界环境进行交互。针对目前使用的有线数据传输型植入式脑机接口装置，升级为无线数据传输会有不少好处，比如脑机装置更为简洁美观，用户的活动范围大幅扩大，用户体验提升等等。装置被完全植入到头皮下的话，头皮就会完全封闭，从而避免信号线出口部位的感染风险，也便于用户活动身体。但使用无线数据传输可能会引起伦理问题的讨论，因为脑机接口系统通过无线网络进行通信时有网络信息安全风险，可能会泄露被认为是机密的患者信息。作为植入式医疗设备，脑机接口的系统测试必须在与人类高度相似的动物模型，比如非人类灵长类动物(NHP)的脑内进行，而且必须通过执行智能任务进行测试。在神经科学研究领域，特别是对动物自由活动行为的神经机制研究，需要同时监测动物的肢体运动、个体间互动和神经活动，无线传输采集的神经信号也是必需的功能。[45]
随着电极阵列的制造向越来越多的电极触点数发展，信号采集的数据带宽需求也随着提升，对无线数据传输能力提出了严峻挑战。此时需要考虑采用低带宽的信号采集方法来降低无线传输压力。比如不再记录每个信号通道的完整宽带波形，而简化为仅采集神经元脉冲事件信息（保留或舍弃脉冲波形）。Neuralink无线版就采用的这个办法。而根据猕猴和人的皮层内信号脑机接口解码研究，1kHz的数字化采样率获得的LFP频段信号足以满足功能应用。这些采集方法可以把传输带宽至少压缩几十倍，或者可以用释放的带宽记录更多通道的电极信号。合理的数据压缩会极大地简化无线脑机接口系统的工程设计。
电极
“密歇根探针”和“犹他阵列”这两种微型电极阵列在技术上已经比较成熟，目前是神经科学研究和探索性临床研究中最广泛使用的神经电信号探测工具。犹他阵列、四极电极和微线阵列的电极触点都在尖端，会在脑皮层内形成一个基本与脑表面平行的采集平面。[9,17]而密歇根探针是在垂直于脑表面的平面内采信号，可以记录到脑皮层不同层结构中的神经活动。[46]
为了提高电极记录的空间分辨率，微电极触点的表面积要够小，排布要够紧密，这样才能有较高机会实现与单个神经元通信。依托成熟的微纳加工技术，触点密集排布的微电极阵列已经实现了量产。在探针的形状和体积确定的情况下，缩小电极触点可以增加记录位点的数量。如果一个探针表面覆盖满电极触点，并且每个触点都可以同时读取信号的话，这种探针插入脑组织导致的损伤却换取了最大量的神经元信息。要采集到微弱的神经电信号，特别是达到单个动作电位检测的话，电极就要有很高的灵敏度。高灵敏度电极的特点是拥有较低的阻抗和较高的电荷注入量（即在不可逆电化学反应发生前单位面积的最大可交换电荷）。但是电极阵列的空间分辨率和灵敏度之间总是存在矛盾的，因为减小电极触点的面积会增加阻抗和减小电荷注入量。对于传统的金属电极，增加触点的粗糙度和孔隙率可以增加有效表面积，从而降低电极阻抗，提高电荷注入量。
要想电极在脑内长时间（数年）的保持较高信噪比，设计上还要注意兼顾形状因素和机械性能。对于脑皮层表面型电极，采用柔软的ECoG电极网格结构会有助于增大电极触点和脑组织的接触面积，减小脑-电极之间的阻抗，同时也大幅减少了对脑组织的损伤。刺入式电极的问题还较多，比如传统的细硅针电极脆而易断，硬质硅电极和柔软的脑组织间的机械失配问题也不易解决。而柔性聚合物基底的探针型电极常会出现绝缘层和金属电极间开裂的问题。
材料
硅是一种适合蚀刻集成电路器件的生物相容性材料，它也是制造密歇根型和犹他型电极阵列的基础材料。具有微米精度、高可重复性、低生产成本和易于加工几何形状等优点的硅基微电极阵列是神经生理学研究用电极的主流。随着电极尺寸的逐渐减小，用生物相容性贵金属（铂(Pt)、铱(Ir)、金(Au)等）制做的电极触点暴露出阻抗较高而电荷注入量却不高的问题。[38]这严重限制了对电极阵列空间分辨率的进一步提升。
柔性导电聚合物材料，相对于刚性电极材料，在应变和脑组织炎症反应上有较好的表现。如PEDOT：PSS，具有良好的生物相容性、优良的导电性和易于合成的优点。导电聚合物还可以作为缓冲物，用来减少脑组织对电极的排异反应。但是PEDOT和金属电极之间存在粘附性较差的问题。[38]Au/PIN-5NO2/PEDOT这种夹芯结构设计既保持了PEDOT的电化学性能和生物相容性，又同时保证了机械稳定性。
我们希望未来能开发出与神经组织特征具有高度相似性的纳米材料，实现与神经元的无缝衔接与功能融合，并且可以在脑内长期的发挥效果。
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